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INIBITORE della GLUCOSIDASI (MGI) da GELSO

 (Morus Alba L.)

 

 

 

 

 

INTRODUZIONE

 

Generalità. Il diabete mellito è una delle malattie metaboliche più diffuse in Italia, i portatori della malattia sono circa 20.000. Quando un’opportuna dieta, un adeguato esercizio fisico e l'eliminazione di eventuali farmaci ad azione diabetogena, non abbiano raggiunto gli obiettivi prefissati, è giustificato l'avvio di una terapia farmacologica. Tra i vari farmaci dell’approccio farmacologico tradizionale sono presenti gli  inibitori dell'alfaglicosidasi intestinale. Questi ultimi sono utilizzati nel trattamento del diabete e degli stati iperglicemici, poichè riducono l'incremento dei valori glicemici post-prandiali. Tali inibitori si trovano in  commercio in specialità medicinali che contengono acarbosio e miglitolo. Il primo é un pseudo tetrasaccaride, e il secondo un derivato di un composto naturalmente presente in alte concentrazioni in tutte le parti del Morus Alba. Il miglitolo, infatti è un derivato della 1-desossinojirimicina che è stato introdotto in terapia dopo lunga sperimentazione in vivo. Esso si è dimostrato efficace nella cura del diabete mellito di tipo II[i] e nel ridurre l’appetito e stabilizzare il peso corporeo nei suddetti pazienti.[ii] Sono oggi disponibili estratti di Morus Alba provvisti di attività ipoglicemizzante come l’MGI (Mulberry glucosidase inhibitor). Questi ultimi possono  rappresentare un coadiuvante naturale nel trattamento del diabete e della iperglicemia, soprattutto in presenza di una dieta ricca in carboidrati, come ad esempio quella mediterranea.

La pianta. Il gelso (Morus Alba L.) pianta originaria della Cina (Sang Sheng) e appartenente alla famiglia delle Moraceae, è coltivata anche in Giappone e Corea, da dove si è diffusa in tutto il mondo dato che le sue foglie servono da nutrimento al bacco da seta (Bombyx mori L.). Le sue dimensioni variano da arbusto ad albero di piccole o grandi dimensioni (fino ai 15 m)^,[iii] con foglie caduche di forma obovata o arrotondata. I frutti (more) sono di colore bianco o rosato e sono edibili e possono essere usati per produrre una bevanda afrodisiaca chiamata vino di mora. Le foglie sono usate come foraggio per il bestiame. Il gelso è spesso usato come pianta ornamentale e cresce ai lati delle strade.

Componenti attivi. Sono stati condotti numerosi studi al fine di identificare i componenti attivi della pianta. Una particolarità è rappresentata dal fatto che tali componenti si concentrano nel baco da seta che si nutre delle foglie.[iv] Dalla corteccia della radice sono stati isolati sedici nuovi alcaloidi glico-mimetici [v]^,[vi]. Sono derivati della molecola capostipite 1-deossijirimicina, N-metilati oppure diversamente glicosilati (N-metil, 2-O-a-D-galactopiranosil, 2-O-a-D-glucopiranosil, 3-O-b-D-glucopiranosil, 4-O-b-D-glucopiranosil, 6-O-b-D-glucopiranosil). Sono state inoltre isolate dalle radici molecole bicicliche polidrossilate, calistegine, alcaloidi nortropanici,[vii] presenti anche in altre specie quali le Solanaceae e Convolvulaceae (calistegina B1, B2 e C1). Un altro importante componente è la fagomina,[viii] un 5-desossi derivato della 1-desossinojirimicina. Sono state isolate altre molecole derivanti dal D-arabinitolo come 1,4-dideossi-1,4-imino-D-arabinitolo che si è dimostrato uno dei più attivi inibitori dell’a-glucosidasi. Nel frutto, oltre alla presenza dei composti sopramenzionati sono stati isolati nuovi derivati nortropanici idrossilati, simili alle calistegine. La 4-O-b-D-glucopiranosilfagomina  è stata isolata anche da Xanthocercis zambesica (Leguminose). La 2-O-a-D-galactopiranosil-1-1-deossijirimicina è più abbondante (0.17% in peso secco) nelle foglie che in altre parti della pianta. Altri studi hanno evidenziato la presenza di molecole antiossidanti come analoghi sostituiti in posizione 3 e 7 della Quercetina[ix] (Isoquercitrina[x], Kaemperolo [xi], Rutina [xii]), cumarine[xiii] (7-metil-etere della 5,7-diidrossicumarina)  e in particolare una nuova classe di flavonoidi: i prenilflavoni[xiv] (cudraflavone B e C, ossiresveratrolo). Importante sembra essere anche la glicoproteina Moran 20K[xv]^,[xvi]. Identificati inoltre dei fitosteroli (b-sitosterolo e campestrolo)[xvii]^,[xviii].

 

MECCANISMO D’AZIONE. Il meccanismo d’azione è complesso e legato alla presenza di componenti sinergici. Semplificando, le azioni principali sono espresse dalla desossinojirimicina (moranolina), che è presente ad alte concentrazione in tutte le parti della pianta, un potente inibitore della maltasi, sucrasi e trealasi e dall’1,4-dideossi-1,4-imino-D-arabinitolo inibitore dell’a-glucosidasi⁴ ed altri enzimi del metabolismo glucidico (isomaltasi, a-mannosidasi). Inoltre la calistegina B2 è particolarmente attiva verso la forma b-glucosidasi e la b-galattosidasi. La calistegina B1 agisce sulla forma a-glucosidasi. Funzioni sinergiche sono espresse da altri componenti del fitocomplesso della M. alba. Ad esempio:

i)                    la fagomina⁸ agisce sulla secrezione pancreatica di insulina (potenzia la secrezione di insulina indotta da glucosio nel pancreas riperfuso di ratto normale)

ii)                   l’estratto di foglie di gelso riduce la concentrazione dei lipidi sierici e l’ispessimento ateromatoso. L’estratto contiene infatti isoquercitrina¹¹, che come la quercetina, ha dimostrato attività antiradicalica e protettiva nei confronti della lipoperossidazione lipidica delle LDL.

iii)                 i flavonoli contenuti nel Morus Alba sono in grado di ridurre i danni aterosclerotici.

iv)                Infine la Moran 20K, è una nuova glicoproteina del peso di 20kDa, isolata dall’estratto acquoso metanolico dalle radici di Morus Alba. Questa nuova glicoproteina è in grado di abbassare i livelli di glucosio ematico, in modelli animali in cui è indotta iperglicemia con streptozocina¹⁶.

 

PROPRIETA’

ANTIDIABETICO.  La medicina popolare cinese riconosce l’uso del gelso (foglie) come preventivo del diabete. La corteccia della radice del gelso “Sohaku-hi” è usata in alcune formulazioni della medicina orientale giapponese (Kampo). Successivi studi hanno dimostrato che le foglie di gelso mostrano un potente effetto ipoglicemizzante in topi in cui il diabete è stato indotto con streptozotocina[xix]. Di recente, inoltre, la sericoltura fornisce dei materiali come la polvere di bacco da seta, le foglie e frutti del gelso che sono stati utilizzati come “natural functional food” in Corea e Giappone. Sulla base di queste proprietà sono stati sviluppati alimenti arricchiti quali ad esempio gelati contenenti polvere di foglie di Morus Alba L.  Il prodotto che presenta buone caratteristiche funzionali e di palatabilità, è in grado di abbassare i livelli di glucosio nel sangue dei consumatori di un prodotto che tenderebbe normalmente ad aumentarli. In virtù di queste proprietà l’MGI può rappresentare un’utile alternativa o complemento all’uso degli inibitori dell'a-glucosidasi come acarbosio, che è il primo inibitore approvato dalla FDA. Come si può vedere dal grafico gli MGI hanno un’attività superiore nei confronti della b-glucosidasi.

 

           Inibizione della a-glucosidasi                           Inibizione della b-glucosidasi

 

 

 

 

 

 DIMAGRANTE. In modelli sperimentali di diabete, quali topi trattati con streptozocina, le foglie hanno dimostrato la capacità di inibire l’espressione dell’ossido nitrico sintasi nell’ipotalamo: ciò porta ad riduzione di appettito negli animali trattati[xx].

 ANTIOSSIDANTE. L’estratto dalle foglie contiene isoquercetina (quercetin-3-glucoside), che è il principale componente flavonoidico, ed ha dimostrato attività antiradicalica al DPPH test. La quercetina, l’aglicone  della isoquercitrina, è inoltre in grado di ridurre la perossidazione lipidica delle LDL (TBARs test).

 IPOLIPEDIMIZZANTE. La frazione dei fitosteroli può contribuire al controllo della malattia aterosclerotica attraverso l’effetto ipolipidemizzante in quanto è noto che i fitosteroli limitano l’assorbimento del colesterolo[xxi].

 IPOTENSIVA. La componente flavonoica, in particolare la prenilflavonoidica (Kuwanone G ed H, derivati del calcone), ha proprietà ipotensive[xxii]^,[xxiii].

 TOSSICITA’. 

 Gli unici dati disponibili riguardano la lieve tossicità indotta dalla assunzione di frutta non matura e irritazione cutanea per contatto con la linfa lattea delle foglie[xxiv].

 EFFETTI COLLATERALI.

 Non sono ad oggi noti effetti collaterali. I tradizionali inibitori dell’a-glucosidasi quali acarbosio e miglitolo sono riportati come responsabili di azione lassativa e flatulenza. Tali effetti si verificano a seguito del limitato assorbimento di carboidrati a livello dell'intestino tenue, il contenuto del colon tende ad essere iperosmotico e viene attratta acqua nel lume, che si provoca un’azione lassativa. Anche la fermentazione batterica del colon contribuisce agli effetti collaterali gastrointestinali. Pur condividendo il meccanismo d’azione, MGI non è mai stato riportato come responsabile dei suddetti effetti collaterali.

 DOSAGGI D’IMPIEGO

 Gli studi condotti riguardano solo i componenti attivi isolati. Sono stati svolti, ad esempio, accurati studi clinici su miglitolo che riportano, tenendo conto di sicurezza ed efficacia, dosaggi giornalieri compresi tra 50-100 mg suddivisi in tre somministrazioni.[xxv] Non sono invece disponibili dati derivanti da studi clinici relativi ai dosaggi di impiego di MGI che è costituito da una miscela di più prodotti sinergici, i produttori dichiarano che gli studi clinici sono in corso e suggeriscono dosi da 50-300 mg, ripetibili 3 volte al giorno.

 

Questa scheda informativa è stata redatta con la collaborazione scientifica di Stefano Manfredini, Professore Ordinario di Chimica Farmaceutica, Università di Ferrara. E’ vietata la riproduzione totale o parziale del testo e delle immagini senza una dichiarazione scritta di POLICHIMICA.

Le informazioni contenute nella seguente nota informativa sono allo stato attuale delle nostre conoscenze accurate e corrette. Esse vengono tuttavia offerte senza alcuna garanzia riguardo a possibili errori. In particolare non si assumono responsabilità per ciò che attiene alla loro applicazione.

 RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

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